proton-coupled叶酸运输车在培美曲塞间皮瘤的阻力:临床证据和新的药理工具。

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Giovannetti E, Zucali PA, Assaraf YG, Funel N, Gemelli M,鲜明的M, Thunnissen E,侯Z,穆勒IB, Struys EA Perrino M,詹森G,马瑟LH,彼得斯GJ

proton-coupled叶酸运输车在培美曲塞间皮瘤的阻力:临床证据和新的药理工具。

安杂志。2017年11月1日,28 (11):2725 - 2732。doi: 10.1093 / annonc / mdx499。

PubMed ID

28945836 (在PubMed

]

文摘

背景:Thymidylate合成酶(TS)在培美曲塞治疗间皮瘤有预测作用;然而,额外的药物抗性机制知之甚少。在这里,我们探讨reduced-folate载体的作用(RFC / SLC19A1)和proton-coupled叶酸运输车(PCFT / SLC46A1)在间皮瘤antifolate阻力。患者和方法:PCFT RFC, TS RNA和PCFT蛋白质含量测定的冰冻组织的定量rt - pcr和免疫组织化学tissue-microarrays,分别在两个群pemetrexed-treated病人。数据分析了t检验,费雪的/生存率较和Cox比例模型。PCFT的贡献表达和PCFT-promoter间皮瘤细胞甲基化培美曲塞活动进行评估和球状体,通过5-aza-2 -deoxycytidine-mediated脱甲基和siRNA-knockdown。结果:Pemetrexed-treated PCFT明显更低的利率较低的患者疾病控制和较短的总生存期(OS),测试(N = 73, 11.3和20.1个月,P = 0.01)和验证(N = 51岁,12.6和30.3个月,P = 0.02)军团。多变量分析证实PCFT-independent预后的作用。Low-PCFT蛋白质含量也与更短的操作系统有关。患者low-PCFT和high-TS水平最差的预后(操作系统,5.5个月),而关联RFC或pemetrexed-untreated患者既不被发现。 PCFT silencing reduced pemetrexed sensitivity, whereas 5-aza-2'-deoxycytidine overcame resistance. CONCLUSIONS: These findings identify for the first time PCFT as a novel mesothelioma prognostic biomarker, prompting prospective trials for its validation. Moreover, preclinical data suggest that targeting PCFT-promoter methylation might eradicate pemetrexed-resistant cells characterized by low-PCFT expression.

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